Ο Δομήνικος Θεοτοκόπουλος υπήρξε σπουδαίος ζωγράφος της Αναγέννησης, ένας από του κορυφαίους δημιουργούς της παγκόσμιας τέχνης. Τέκνο εύπορων ορθόδοξων γονιών, ο Δομήνικος γεννήθηκε το 1541 στον βενετοκρατούμενο Χάνδακα, το σημερινό Ηράκλειο Κρήτης. Εκτός της ζωγραφικής, σπούδασε και τα κλασικά γράμματα. Στον Χάνδακα, ζωγράφισε εικόνες στο ύφος της μεταβυζαντινής Κρητικής Σχολής, αλλά με επιρροές από την ιταλική Αναγέννηση.
Το 1567 πήγε στη Βενετία, όπου για τρία χρόνια μαθήτευσε στα εργαστήρια των ζωγράφων Μπασάνο, Τιντορέντο και Τισιάνο. Στη Βενετία ζωγράφισε πολλούς πίνακες, όπως «Ο διωγμός των εμπόρων από το ναό». Οντας αγαπημένος μαθητής Τισιάνο επηρεάστηκε πολύ από τη βενετσιάνικη σχολή της Αναγέννησης, η οποία χαρακτηρίζεται από το πλούσιο χρώμα, αλλά και από το μανιερισμό.
Στα χρόνια 1570-1577 διαμένει στη Ρώμη, φιλοξενούμενος στο ανάκτορο του καρδινάλιου Αλέξανδρου Φαρνέζε. Γνωρίζεται με πολλούς διανοούμενους. Το 1572 εγγράφεται στην Ακαδημία του Ευαγγελιστή Λουκά. Ζωγραφίζει πίνακες με πλούσιο βενετσιάνικο χρώμα, συνδυάζοντάς το με τις ψηλόλιγνες δυναμικές μορφές των Ρωμαίων μανιεριστών. Στη Ρώμη διεύρυνε τον κύκλο των γνωριμιών του και απέκτησε μεγάλη αυτοπεποίθηση για την τέχνη του. Μάλιστα, κάποτε είπε ότι, αν καταστρέφονταν οι τοιχογραφίες του Μικελάντζελο στην «Καπέλα Σιξτίνα», εκείνος θα μπορούσε να φτιάξει καλύτερες. Καθώς αυτό που είπε θεωρήθηκε «βλασφημία», επέσπευσε την αναχώρησή του από τη Ρώμη για τη Μαδρίτη (1576).
Το 1577, στην Ισπανία μεταβαίνουν πολλοί Ιταλοί καλλιτέχνες για να εργαστούν στη διακόσμηση του ανακτόρου του Εσκοριάλ. Ομως, η «παράξενη» τέχνη του Γκρέκο δεν αρέσει στο βασιλιά της Ισπανίας Φίλιππο Β’. Ετσι, ο ζωγράφος εγκαθίσταται στο Τολέδο, παλιά αυτοκρατορική πρωτεύουσα της Ισπανίας, από όπου δεν ξαναέφυγε.
Το 1578 αποκτά το μοναχοπαίδι του, τον Χόρχε Μανουέλ, από την αγαπημένη του σύντροφο Χερόνιμα δε λας Κουέβας, με την οποία έζησε μέχρι το τέλος του, αλλά δεν παντρεύτηκε. Οι μελετητές του έργου του πιστεύουν ότι η Χερόνιμα εικονίζεται στην προσωπογραφία «Η κυρία με την ερμίνα».
Στο Τολέδο, φιλοτέχνησε μεγάλες παραγγελίες και πολλά θαυμαστά έργα. Υπερβαίνοντας τις ιταλικές επιρροές του, απομακρύνεται από τους παλατιανούς και διαμορφώνει τη δική του, υψηλής πνευματικότητας, εικαστική «γλώσσα», που συνδυάζει τη βυζαντινή τέχνη με την αναγεννησιακή και το μανιερισμό, αλλά με ένα πρωτότυπο και μοναδικό ήθος και ύφος. Στο Τολέδο, η καλλιτεχνική παραγωγή του Γκρέκο έφθασε στην κορύφωσή της. Διακόσμησε με πίνακες το ναό του Αγίου Δομήνικου, το ανάκτορο του Εσκοριάλ και τη μητρόπολη του Τολέδου. Σπουδαίοι πίνακές του είναι η «Ανάληψη της Θεοτόκου», «Η Αγία Τριάδα», «Η Ανάσταση του Σωτήρος», «Το μαρτύριο του Χριστού», «Εσπόλιο» (σκηνή από τα πάθη του Χριστού), «Ο Λαοκόων» και «Η Πεντηκοστή». Τα διασημότερα έργα του τα φιλοτέχνησε στο Τολέδο. Τα έργα του υπέγραφε πάντοτε ελληνικά με βυζαντινούς χαρακτήρες: «Δομήνικος Θεοτοκόπουλος ο Κρης εποίει».
Ο Δομήνικος Θεοτοκόπουλος πέθανε στις 7 Απριλίου του 1614, σε ηλικία 73 ετών και τάφηκε στο ναό του Αγίου Δομήνικου στο Τολέδο.
Για τρεις αιώνες, το όνομά του έμεινε στην αφάνεια. Οι πίνακές του σε εκκλησίες και παλάτια της Ιταλίας και της Ισπανίας θεωρούνταν ως έργα «τρελού». Αλλά από τις αρχές του 20ού αιώνα το έργο του άρχισε να αναγνωρίζεται και σήμερα θεωρείται ένας από τους κορυφαίους εικαστικούς καλλιτέχνες όλων των εποχών, που επηρέασε ζωγράφους της μοντέρνας τέχνης, όπως ο Πάμπλο Πικάσο.